חדשות
טיפול בחולי מיאסטניה גרביס ע"י תרופה חדשה: Efgartigimod (Vyvgart)
למרות מגוון אפשרויות הטיפול, חלק מחולי מיאסטניה גרביס ממשיך לסבול מפגיעה בתפקוד היומיומי ומאיכות חיים ירודה. לפיכך, נותר צורך בטיפול ממוקד שנסבל היטב, שיכול לעזור לאוכלוסיית חולים רחבה.
מאת ד"ר אמיר דורי, מנהל מרפאת עצב-שריר והמעבדה לאיבחון מחלות עצבים היקפיים ושרירים, במרכז הרפואי שיבא, תל השומר.
מיאסטניה גרביס - רקע
מיאסטניה גרביס היא מחלה נדירה, כרונית, אוטו-אימונית המתווכת ע"י נוגדנים שמשבשים את ההפעלה של הממברנה הפוסט-סינפטית בצומת עצב-שריר[1]. התוצאה של זה היא חולשת שרירים שמחמירה לאחר פעילות, ולכן יכולה לפגוע בתפקוד. קבוצות שרירים שונות נפגעות במחלה והתסמינים העיקריים קשורים לפגיעה בתנועתיות העיניים והעפעפיים, בליעה, דיבור, כוח גפיים ותפקוד נשימתי[2].
בכ-15% מהמטופלים המחלה מוגדרת עינית בלבד ובכ-85% נפגעות קבוצות שרירים נוספים והמחלה מוגדרת כללית. בכ-85% מהחולים עם המחלה הכללית נמצאים נוגדני IgG עצמיים כנגד הקולטן לאצטילכולין (AChR) ולבלוטת התימוס (Thymus) יש תפקיד חשוב בייצור שלהם[3]. במיעוט החולים מופיעים נוגדנים כנגד חלבוני תפקוד ומבנה אחרים, כגון: MuSK ו-LRP4 או שלא מזוהים נוגדנים כלל (Seronegative)[4][5].
נוגדנים כנגד ה-AChR גורמים להתפתחות המחלה במספר מנגנונים מוכרים: חסימת יכולת ההפעלה של הקולטנים, הפחתה בביטוי הקולטנים עקב הגברת הפנמה ופירוק שלהם בתוך התאים (אינטרנליזציה ודגרדציה), והפעלת מערכת המשלים שגורמת לדלקת מקומית והורסת את מבנה הצומת. פעולות אלו מובילות לפגיעה בתפקוד וירידה בצפיפות של הקולטנים, לפגיעה בתמסורת העצבית אל השריר והפחתה ביכולת ההפעלה שלו[6][7][8][9].
שכיחות המחלה נעה בטווח של 40-250 מקרים למיליון בני אדם והיארעות בטווח של 4-12 מקרים חדשים למיליון איש לשנה [10]. היא יכולה להופיע בכל גיל, בנשים ובגברים, אך שכיחה יותר בנשים מתחת לגיל 50 (60-70% מהמקרים), ובגילאים מבוגרים יותר (מעל 50) שכיחה יותר בגברים (ביחס 2:1) [11].
הטיפול במיאסטניה גרביס השתנה מאוד במהלך השנים, וכעת יש מגוון טיפולים אפשריים שמותאמים למצב המחלה. תרופות שמעכבות את האנזים אצטילכולין אסטראז (AChE) מאפשרות זמינות גבוהה יותר של הטרנסמיטור אצטילכולין שמפעיל את הקולטן AChR ובכך משפרות מעט את הפעלת השריר ואת הכוח שנוצר. הטיפול אינו מנטרל את הנוגדנים או את הדלקת שנוצרת בגינם, על כן הוא אינו משנה את מהלך המחלה, אלא מהווה טיפול בסימפטומים בלבד. בהתאם לכך, השפעת הטיפול הסימפטומטי בעלת משמעות בעיקר כשהסימפטומים קלים, ומרוכזים בתנועות העיניים והעפעפיים. קורטיקוסטרואידים, בעיקר התרופה פרדניזון, משמשים באופן נרחב בטיפול במיאסטניה גרביס. הם בעלי מנגנון פעולה רחב היקף שמשפיע על מערכת החיסון במגוון שלבים, ועל כן מנטרלים את הדלקת שנוצרת בצומת עצב-שריר ומדכאים את התאים שיוצרים את המחלה בד"כ עם יעילות טובה מאוד. אבל, במידה ונדרש טיפול ארוך טווח עם מינונים גבוהים של סטרואידים, הם גורמים לתופעות לוואי משמעותיות כגון סוכרת, עלייה במשקל, יתר לחץ דם, אוסטאופורוזיס ופגיעה במערכות נוספות [9]. כשנחוץ טיפול ממושך, ניתן להוסיף לטיפול תרופות מדכאות חיסון שמאפשרות להפחית במידה ניכרת את מינון הסטרואידים הנחוץ.
במצבים חמורים עם סכנת חיים, במצבים בהם יש עמידות לטיפול או שלא ניתן להפחית את מינון הסטרואידים בשל חזרת סימפטומים יש לרוב צורך בטיפולים נוספים. אלה כוללים בעיקר את סינון הדם (פלזמפרזיס, Plasmapheresis) לשם סילוק כלל הנוגדנים, או בטיפול עם אימונוגלובולינים (Human Immunoglobulins) שלהם השפעה רחבה. את ייצור הנוגדנים הכללי ניתן להפחית ע"י התרופה Rituximab, שמחסלת את תאי ה-CD20 שמייצרים אותם, עם יעילות שונה בין הדיווחים בספרות, שהינה כנראה מייטבית אם ניתנת מוקדם [12]. גישה טיפולית נוספת לחולים שעמידים לטיפול או ממשיכים לסבול מתסמינים משמעותיים היא חסימת הפעלת מערכת המשלים, ובכך מניעת הרס הצומת עצב-שריר ושימור תיפקודו [13].
Efgartigimod
Efgartigimod היא תרופה חדשה בארסנל הטיפולי במיאסטניה גרביס, לחולים שלהם יש נוגדנים כנגד ה-AChR. התרופה ניתנת בעירוי לווריד, וגורמת לסילוק הנוגדנים מהדם, בדומה לתוצאה של פלזמפרזיס, אך ע"י שיפעול מנגנון פנימי.
מנגנון הפעולה של efgartigimod מבוסס על הפעלת קולטן נאונטלי שקושר את הקצה (Fc) של נוגדני IgG על כן קרוי Fc-neonatal Receptor(FcRn). הקשירה לקולטן זה מאפשרת מחזור ושימור של נוגדני IgG בדם, ובכך מאריכה את זמן מחצית החיים שלהם פי 4 לעומת אימונוגלובולינים אחרים כגון IgA או IgM[14]. המנגנון מנצל תופעה בה נוגדני IgG במחזור הדם "נבלעים" ע"י דופן תאי האנדותל בתהליך שקרוי אנדוציטוזיה שיוצרת כיס פנימי – אנדוזום. בתוך זה, נוגדני ה-IgG נקשרים לקולטני FcRn שבדופן האנדוזום[15] ובזכות הקישור הם ניצלים מפירוק (מדגרדציה ליזוזומלית) ומשוחררים אל מחוץ לתא, בחזרה למחזור הדם [16][17][18][19].
- ↑ Gilhus NE. Myasthenia gravis. N Engl J Med 2016;375(26):2570–81.
- ↑ Gilhus NE, Tzartos S, Evoli A, Palace J, Burns TM, Verschuuren JJGM. Myasthenia gravis. Nat Rev Dis Primers 2019; 5: 30.
- ↑ Verschuuren JJ, Huijbers MG, et al. Pathophysiology of myasthenia gravis with antibodies to the acetylcholine receptor, muscle-specific kinase and low-density lipoprotein receptor-related protein 4. Autoimmun Rev. 2013. 12 (9): 918-923.
- ↑ Gilhus NE, Verschuuren JJ. Myasthenia gravis: subgroup classification and therapeutic strategies. Lancet Neurol 2015; 14: 1023–36.
- ↑ Zisimopoulou P, Evangelakou P, Tzartos J, et al. A comprehensive analysis of the epidemiology and clinical characteristics of antiLRP4 in myasthenia J Autoimmun 2014; 52: 139–45.
- ↑ Cole RN, Ghazanfari N, Ngo ST, Gervásio OL, Reddel SW, Phillips WD. Patient autoantibodies deplete postsynaptic musclespecific kinase leading to disassembly of the ACh receptor scaffold and myasthenia gravis in mice. J Physiol 2010; 588: 3217–29.
- ↑ Drachman DB, Adams RN, Josifek LF, Self SG. Functional activities of autoantibodies to acetylcholine receptors and the clinical severity of myasthenia N Engl J Med 1982; 307: 769–75.
- ↑ Engel AG, Arahata K. The membrane attack complex of complement at the endplate in myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci 1987; 505: 326–32.
- ↑ 9.0 9.1 Skeie GO, Apostolski S, Evoli A, et al. Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. Eur J Neurol 2010; 17: 893–902.
- ↑ Spillane J, Higham E, Kullmann DM. Myasthenia gravis. BMJ 2012; 345: e8497.
- ↑ Gilhus NE, Verschuuren JJ. Myasthenia gravis: subgroup classification and therapeutic strategies. Lancet Neurol 2015;14(10):1023–36.
- ↑ Piehl F, Eriksson-Dufva A, et al. Efficacy and Safety of Rituximab for New-Onset Generalized Myasthenia Gravis: The RINOMAX Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2022; 79(11):1105-1112.
- ↑ Howard JF Jr. Myasthenia gravis: the role of complement at the neuromuscular junction. Ann N Y Acad Sci 2018; 1412: 113–28.
- ↑ Kuo TT, Baker K, Yoshida M, et al. Neonatal Fc receptor: from immunity to therapeutics. J Clin Immunol 2010; 30: 777–89.
- ↑ Jensen PF, Schoch A, Larraillet V, et al. A twopronged binding mechanism of IgG to the neonatal Fc receptor controls complex stability and IgG serum halflife. Mol Cell Proteomics 2017; 16: 451–56.
- ↑ Ghetie V, Hubbard JG, Kim JK, Tsen MF, Lee Y, Ward ES. Abnormally short serum halflives of IgG in beta 2microglobulin deficient mice. Eur J Immunol 1996; 26: 690–96.
- ↑ Junghans RP, Anderson CL. The protection receptor for IgG catabolism is the beta2microglobulincontaining neonatal intestinal transport receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 5512–16.
- ↑ Roopenian DC, Akilesh S. FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nat Rev Immunol 2007; 7: 715–25.
- ↑ Ward ES, Zhou J, Ghetie V, Ober RJ. Evidence to support the cellular mechanism involved in serum IgG homeostasis in humans. Int Immunol 2003; 15: 187–95.
מקור:
27.02.2023
