טרמפיה - Tremfya: הבדלים בין גרסאות

גוסלקומב נגד דלקת מפרקים ספחתית - עובדות ותקוות - פרופ׳ גלב סלובודין, מנהל היחידה הראומטולוגית, המרכז הרפואי בני ציון, 02/11/2021
דלקת מפרקים ספחתית היא אחת מהמחלות הראומטיות הנפוצות ביותר. דלקת מפרקים זו פוגעת לרוב באנשים עם פסוריאזיס עורית שכבר קיימת, אך בכ-20% מהמקרים היא מופיעה בקרב בני אדם ללא נגעים עוריים. השכיחות המוערכת של המחלה היא כ-0.5% מכלל האוכלוסייה או עד 30% מכל חולי פסוריאזיס עורית.

המאפיינים העיקריים של דלקת מפרקים ספחתית כוללים: יכולת לפגוע בכל מפרק הגוף; פגיעה שכיחה בחיבורי גידים ובגידים עצמם; מעורבות אפשרית של עמוד שדרה ואגן; ופוטנציאל הרסני עם הופעת נזקים בלתי הפיכים למערכת השלד בחלק מהחולים.

אבחנה בשלבים מוקדמים של המחלה

האבחנה המוקדמת לעתים קשה מאוד, במיוחד בחולים ללא פסוריאזיס עורית, או בחולים עם מעורבות דומיננטית של הגידים. האבחנה בשלבים מוקדמים של המחלה נעשית בעיקר על סמך אנמנזה של כאבי מפרקים או גידים, המלווים בקישיון בוקר וממצאי בדיקה גופנית הכוללים ארטריטיס או אנטזיטיס (דלקת חיבורי גידים).

מעניין שהמחלה יכולה לבוא לביטוי ראשוני כדלקת במפרק אחד או מפרקים רבים, או בצורת דקטיליטיס, כאשר אצבע אחת או מספר אצבעות נעשות נפוחות, כואבות ולעתים אדומות. לעתים הביטוי העיקרי של מחלה זו הוא כאב גב דלקתי המופיע בעיקר בלילה ובבוקר ומשתפר עם פעילות יום.

בדיקות מעבדה יכולות להיות תקינות לחלוטין, כולל מדדי דלקת, גם בחולים עם דלקת מפרקים פעילה מאוד. בדומה, צילומי רנטגן מסורתיים תורמים מעט לאבחנה בשלב מוקדם של המחלה, כי הנזקים הנראים בצילומים אלה מופיעים לרוב בשלב מאוחר בלבד. אמצעי דימות חדשים יותר, כולל אולטרסאונד ו-MRI, יכולים לתמוך באבחנה בשלב יחסית מוקדם של דלקת מפרקים ספחתית, אך רגישותם רחוקה מלהיות 100%, ולכן משתמשים בהם על מנת לחזק ולא לשלול את האבחנה של הדלקת הספחתית.

הביטויים של דלקת מפרקים ספחתית הם כל כך מגוונים, שמקובל לחלק את המחלה לחמישה תת סוגים עיקריים, לפי תבנית מעורבות דומיננטית של המפרקים (מחלה רב מפרקים, אוליגו-ארטריטיס, מחלה עם מעורבות של מפרקים דיסטליים של אצבעות כפות ידיים, דלקת של עמוד שדרה וארטריטיס הרסנית), כאשר לרוב החולים יהיו מאפיינים קליניים של מספר תת סוגים בו זמנית.

בחלק מהחולים, דלקת מפרקים ספחתית תגרום לא רק לכאב, לקישיון בוקר ולירידה תפקודית, אלא גם לנזק מפרקי לטווח ארוך ולעתים גם לפגיעה למערכות אחרות של הגוף, כגון לטרשת עורקים מוקדמת. מסיבות אלו, השתלטות מהירה ומלאה בתסמיני המחלה נחשבת למטרה עיקרית בטיפול בה.

קווי הטיפול

בדומה למחלות ריאומטיות נפוצות אחרות, לדלקת מפרקים ספחתית קיימים מספר קווי טיפול, כאשר חולים עם מחלה קשה יותר, שאינם מגיבים לטיפולים מסורתיים, מטוטרקסט בראשם, מגיעים לשלב של הטיפול הביולוגי. ניתן להגיד שבמדינות מפותחות לפחות כ-30% מחולי דלקת מפרקים ספחתית מגיעים לשלב הטיפול הביולוגי.

כל קבוצה של תרופות ביולוגיות (או מולקולות קטנות) מכוונת כנגד מטרה מוגדרת אחת, והטיפולים הביולוגיים הזמינים בישראל להתוויה דלקת מפרקים ספחתית כוללים:

מעכבי tumor necrosis factor alpha מעכבי interleukin 17 נוגדי Janus kinases נוגד phosphodiesterase 4 מעכב משולב של interleukin 12 + interleukin 23 כל התרופות הביולוגיות המוזכרות מתאפיינות ביעילות טובה יותר בטיפול בכאב ובירידה התפקודית בהשוואה לטיפולים מסורתיים, תוך כדי האטה משמעותית או אפילו עצירה של נזק מפרקי. ארסנל התרופות הביולוגיות מתמלא במקביל עם התקדמות המדע והטכנולוגיה ומטרת המאמר הנוכחי היא להציג את התרופה הביולוגית החדשה לטיפול בדלקת מפרקים ספחתית - גוסלקומב, נוגד interleukin 23י(IL-23).

השפעתו של גוסלקומב על מערכת החיסון

גוסלקומב הוא נוגדן מונוקלונלי אשר נקשר לתת יחידה p19 של IL-23 ומונע על ידי כך את הקישור של IL-23 לקולטני מטרה. לכן, כדי להבין את ההיקף של השפעתו של גוסלקומב, יש צורך להתמקד בתפקידים הידועים של IL-23 על מערכת החיסון.

ציטוקין IL-23 הוא ציטוקין דלקתי. אחד מהתפקידים המרכזיים הידועים של IL-23 הוא עידוד של ריבוי והפעלה תאי Th17 – תאים הנחשבים למרכזיים במנגנוני התפתחות של פסוריאזיס עורית, דלקת מפרקים ספחתית וגם מספר מחלות דלקתיות נוספות. בנוסף, IL-23 מפעיל תאים אימוניים נוספים, כולל innate lymphoid cells 3 ו-NK cells. עם זאת, ההכוונה של תאי Th17, אשר מפרישים מגוון של ציטוקינים אפקטוריים, כולל IL-17, IL-21, Th-22, נחשבת להשפעה העיקרית של IL-23, ולכן ניתן לשייך את IL-23 לציטוקינים רגולטוריים (לעומת ציטוקינים אפקטוריים, העובדים ישירות ברקמות, כגון interleukin-17).

גוסלקומב, בעל יכולת ייחודית לעיכוב ספציפי של IL-23, צפוי למנוע את ההבשלה והפעלה של תאי Th17 ועל ידי כך להפחית ייצור של מגוון רחב של ציטוקינים דלקתיים. ניתן להגיד שגוסלקומב היא לא רק תרופה ביולוגית שמעכבת ציטוקין בודד, אלא טיפול שצפוי להשפיע על כל האווירה הדלקתית באתרי המחלה.

הניסיון הקליני עם גוסלקומב בחולי דלקת מפרקים ספחתית

מספר מחקרי פאזה 3 העריכו את היעילות ואת בטיחות גוסלקומב בחולי דלקת מפרקים ספחתית. על סמך תוצאות מחקרים אלה, גוסלקומב אושר לטיפול בחולים הסובלים מדלקת מפרקים ספחתית פעילה אשר עמידים לטיפולים קונבנציונליים, ביפן כבר ב-2018 ובארה״ב ב-2020.

מחקר discover-1 כלל 381 חולים עם ארטרופתיה ספחתית פעילה אשר כשלו טיפולים קונבנציונליים, כולל מטוטרקסט, אפרמילסט (נוגד phosphodiesterase 4) או מעכבי tumor necrosis factor alpha. אחרי רנדומיזציה, 2/3 מהחולים קיבלו גוסלקומב באחד משני מינונים אפשריים (100 מ"ג פעם ל-4 שבועות, או 100 מ"ג בשבוע 0, בשבוע 4 ובהמשך כל 8 שבועות) או אינבו למשך 6 חודשים. גוסלקומב הדגים יעילות ברורה בהשוואה לאינבו בשני המינונים, כאשר במינון גבוה יותר, שבהמשך אושר לטיפול בדלקת מפרקים ספחתית, 100 מ״ג כל 4 שבועות, תגובה ACR20 (מדד מורכב, בערך שיפור של כ-20% במדדי פעילות המחלה) הגיע לכ-60%, כאשר תגובה ACR50 (מדד מורכב, בערך שיפור של 50%), אשר נחשבת משמעותית קלינית, היתה 37% בחולים שלא התנסו בטיפולים ביולוגיים לפני כן ו-34% בחולים שכשלו חוסמי tumor necrosis factor alpha. שיפור של כ-70% (מדד ACR70) נצפה בכ-20% חולים אשר קיבלו גוסלקומב במשך 24 שבועות מחקר.

השינוי המשמעותי במהלך דלקת המפרקים בא לידי ביטוי אחרי שבוע 16 של הטיפול. לאחר 24 שבועות, חולים שקיבלו אינבו במחקר זה הועברו לקבוצות של גוסלקומב וכל החולים המשיכו מעקב למשך 6 חודשים נוספים. בתום שנה של טיפול בגוסלקומב במינון 100 מ״ג כל 4 שבועות, מדדי יעילות התרופה המשיכו להשתפר באופן מרשים והגיעו לתגובת ACR50 של 53% ולתגובת ACR70 של כמעט 30%.

טיפול בגוסלקומב למשך שנה לא לווה בשיעור גבוה של תופעות לוואי, כאשר רק כ-1% מהמטופלים אובחנו עם תופעות לוואי משמעותיות אשר נסוגו אחרי טיפול מתאים וחולים אלה המשיכו טיפול בגוסלקומב עד תום המחקר.

מחקר discover-2 כלל קבוצה גדולה יותר של חולי דלקת מפרקים ספחתית – סה״כ השתתפו בו 741 חולים, אשר חולקו לשלוש קבוצות בדומה למחקר discover-1, אשר קיבלו טיפול למשך 24 שבועות. קבוצת חולים במחקר זה היתה הומוגנית יותר, כאשר גויסו חולים אשר לא נחשפו לטיפולים ביולוגיים קודמים. תגובות ACR20, ACR50, ACR70 היו 64%, 33% ו-13% בהתאם בקבוצת גוסלקומב 100 מ״ג כל 4 שבועות, אשר היה משמעותית גבוה יותר מאשר בקבוצת אינבו (הבדלים בין קבוצת טיפול לקבוצת אינבו של 31%, 19% ו-9% בחישוב מדדי ACR). שיעור כולל וחומרה של תופעות לוואי לא היו שונים בין קבוצות גוסלקומב לבין קבוצת אינבו, כאשר התופעות השכיחות יותר בקבוצת גוסלקומב היו זיהומים נזו-פרינגאליים ושל דרכי נשימה עליונות (עד5%) ועלייה בתפקודי כבד (עד 10%), אשר היו לרוב קלות וחולפות ולא דרשו את הפסקת הטיפול.

החולים מ-discover-2 המשיכו לקבל את הטיפול והיו במעקב עד שבוע 100, כאשר חולים שקיבלו אינבו הועברו לקבוצת גוסלקומב במינון 100 מ״ג כל 4 שבועות. 88% מהחולים לא הפסיקו את הטיפול והמשיכו השתתפותם במחקר! אחרי כמעט שנתיים של טיפול בגוסלקומב נצפה שיפור נוסף בהערכת פעילות המחלה, כאשר ערכי תגובה ACR50 הגיעו ל-56% ו-ACR70 ל-36%, ללא ריבוי של תופעות לוואי.

מחקר COSMOS בדק את יעילותו של גוסלקומב ב-285 חולים עם דלקת מפרקים ספחתית פעילה, אשר כשלו טיפול באחת או בשתי תרופות ביולוגיות מקבוצת מעכבי tumor necrosis factor alpha. במחקר זה חולים קבלו מינון של 100 מ״ג של גוסלקומב כל 8 שבועות. לאחר 48 שבועות של טיפול, מעל 57% מהחולים הגיעו לממד שיפור ACR20 וכמעט 40% הגיעו למדד ACR50. פרופיל בטיחותי של גוסלקומב היה מצוין גם במחקר זה.

בכל המחקרים הללו, היעילות הגבוהה של גוסלקומב באה לביטוי במגוון מופעי המחלה, מפרקים, דקטילטיס, אנטזיטיס, עור ובמופע האקסיאלי.

לסיכום: הצטרפותו של גוסלקומב לארסנל התרופות הביולוגיות לטיפול בחולים הסובלים מדלקת מפרקים ספחתית פעילה נותנת תקוות חדשות לחולים וגם לרופאים. מדובר בתרופה יעילה וגם בטוחה מאוד, השומרת על השפעתה לאורך זמן ומשפרת את כל מגוון הביטויים של המחלה הפסוריאטית.