תבנית:נובוסבן: הבדלים בין גרסאות

גרסה אחרונה מתאריך 20:38, 16 במאי 2014

Novoseven (‏(Eptacog alfa) היא גורם קרישה 7 רקומביננטי פעיל (Recombinant activated factor VII). ה-Novoseven מורכבת מחלבון זהה הומולוגית לגורם קרישה 7 ההומני. התרופה משמשת ורשומה בארץ לטיפול בחולי המופיליה עם נוגדנים לתרכיזי קרישה וכן לטיפול בחולים עם חסר מולד קשה של גורם קרישה 7 בדם. יש לתת Novoseven מוקדם ככל האפשר לאחר אירוע דימום.

דרך מתן

יש להכין את התמיסה כמתואר להלן ולתת כזריקת בולוס (Bolus) תוך ורידית במשך 2-5 דקות:

• בקבוקוני אבקת Novoseven והחומר הממס צריכים להיות בטמפרטורת החדר בעת הכנת התמיסה. יש להסיר את פקקי הפלסטיק משני הבקבוקונים. אין להשתמש בבקבוקונים אם המכסים רופפים או חסרים. *יש לנקות את פקקי הגומי של הבקבוקונים בעזרת צמר גפן ספוג באלכוהול ולהניח להם להתייבש לפני השימוש. יש להשתמש במזרק חד פעמי בגודל מתאים ובמכל ערבוב (Vial adapter), במחט שאיבה (בגודל 20-26G), או במנגנון מתאים אחר.
• יש לחבר את מכל הערבוב אל בקבוקון החומר הממס. אם משתמשים במחט שאיבה, יש להבריג את מחט השאיבה בחוזקה על המזרק.
• יש למשוך את הבוכנה ולשאוב כמות אוויר השווה לכמות החומר הממס בבקבוקון החומר הממס (מ"ל שווה ל-cc במזרק).
• יש להבריג את המזרק בחוזקה למכל הערבוב המורכב על בקבוקון החומר הממס. אם משתמשים במחט שאיבה, יש להחדיר את מחט השאיבה לתוך פקק הגומי של בקבוקון החומר הממס. יש להזריק אוויר לתוך הבקבוקון על ידי דחיפת הבוכנה עד שמרגישים התנגדות ברורה.
• יש להחזיק את המזרק עם בקבוקון החומר הממס כשהוא הפוך. אם משתמשים במחט שאיבה, יש לוודא שקצה המחט נמצא בתוך החומר הממס. יש למשוך את הבוכנה כדי לשאוב את החומר הממס לתוך המזרק.
• יש להוציא את בקבוקון החומר הממס הריק. אם משתמשים במכל ערבוב, מכים קלות על המזרק כדי להוציא את הבקבוקון.
• יש לחבר את המזרק עם מכל הערבוב או מחט השאיבה אל בקבוקון האבקה. אם משתמשים במחט שאיבה, יש להקפיד שהמחט מוחדרת אל מרכז פקק הגומי.
• יש להחזיק את המזרק בהטיה קלה כאשר הבקבוקון פונה כלפי מטה. יש לדחוף את הבוכנה לאט כדי להזריק את החומר הממס לתוך בקבוקון האבקה. יש להקפיד שלא לכוון את זרם החומר הממס ישירות לתוך אבקת Novoseven מפני שהדבר יגרום להקצפה.
• יש לערבל את הבקבוקון בתנועה סיבובית עדינה עד שהאבקה נמסה. אסור לנער את הבקבוקון כדי להימנע מהקצפה.

תמיסת Novoseven משוחזרת היא חסרת צבע ויש לבדוק בהסתכלות שאין בה חלקיקים או שינוי בצבע לפני מתן התרופה.

אין לאחסן תמיסת Novoseven משוחזרת בתוך מזרקי פלסטיק.

מומלץ להשתמש ב-Novoseven מיד לאחר ההכנה.

הזרקת התרופה

• יש לוודא שהבוכנה נדחפה פנימה עד הסוף לפני שהופכים את המזרק (יש אפשרות שהבוכנה נדחפה החוצה מלחץ המזרק). אם משתמשים במחט שאיבה, יש לוודא שקצה המחט נמצא בתוך חומר התמיסה. יש להחזיק את המזרק עם הבקבוקון כשהם הפוכים, ולמשוך את הבוכנה כדי לשאוב את כל התמיסה לתוך המזרק.
• אם משתמשים במכל ערבוב, מסירים את מכל הערבוב בהברגה מהבקבוקון הריק. אם משתמשים במחט שאיבה, מוציאים את מחט השאיבה מהבקבוקון, מחזירים את מכסה מחט השאיבה למקומו, ומסובבים את מחט השאיבה כדי להוציא אותה מהמזרק.
• בשלב זה Novoseven מוכן להזרקה. יש למצוא נקודת הזרקה מתאימה, ולהזריק Novoseven לתוך הווריד במשך 2 עד 5 דקות מבלי להסיר את המזרק ממקום ההזרקה.
• יש להשליך לאשפה בבטחה את המזרק, הבקבוקונים וכל מוצר עודף. כל מוצר עודף או פסולת יושלכו לאשפה בהתאם לכללים המקומיים.

מינונים

אין דרישה למעקב אחרי הטיפול ב-Novoseven. חומרת מצב הדימום והתגובה הקלינית למתן Novoseven יקבעו את המינון הנדרש. לאחר מתן גורם קרישה 7 רקומביננטי פעיל, נמצא כי זמן הפרותרומבין (PT - Prothrombin time) וזמן התרומבופלסטין החלקי הפעיל (aPTT - Activated partial thromboplastin time) מתקצרים, אולם לא נמצא מתאם בין PT ו-aPTT ובין היעילות הקלינית של גורם קרישה 7 רקומביננטי פעיל.

מינון בחולי המופיליה עם נוגדנים

יש לתת Novoseven מוקדם ככל האפשר לאחר אירוע דימום. המינון הראשוני המומלץ, הניתן בהזרקת בולוס תוך ורידית, הוא 90 מיקרוגרם לכל קילוגרם משקל גוף. בחולי המופיליה עם נוגדנים מאושר גם מתן של 270 מק"ג לקילוגרם משקל גוף כמנה בודדת.

לאחר המנה הראשונה של Novoseven (במינון הנמוך), ניתן לתת זריקות נוספות. משך הטיפול ומרווחי הזמן בין הזריקות ישתנו לפי חומרת שטף הדם, ההליך הפולשני או הניתוח שבוצע.

חשוב לציין כי המינונים בסעיף זה מתייחסים לחולי המופיליה עם נוגדנים בלבד. לחולים עם חסר חמור של גורם קרישה 7, ניתן לתת מינונים נמוכים הרבה יותר סביב אירועי דמם או פרוצדורות כירורגיות. לא ניתן להמליץ על מינון מקובל לטיפולים שאינם רשומים (למשל מצבי דימום נרחב או טראומה).

טיפול בבית החולה

נמצא בחולי המופיליה כי התערבות מוקדמת יעילה לטיפול בדימום מפרקי, שרירי ורירי-עורי, ברמה קלה עד מתונה. ניתן להמליץ על שני משטרי מינון:

1. שתיים עד שלוש זריקות של 90 מיקרוגרם לכל ק"ג משקל גוף, הניתנות במרווחים של שלוש שעות. אם נדרש טיפול נוסף, ניתן לתת מנה נוספת של 90 מיקרוגרם לכל ק"ג משקל גוף.
2. זריקה אחת של 270 מיקרוגרם לכל ק"ג משקל גוף.

משך זמן הטיפול בבית לא יעלה על 24 שעות. בהמשך יש להתייעץ עם הרופא המטפל ומרכז ההמופיליה.

אין ניסיון קליני עם מתן מנה אחת של 270 מיקרוגרם לכל ק"ג משקל גוף במטופלים קשישים.

הליך/ניתוח פולשני

ניתן לתת מנה ראשונית של 90 מיקרוגרם לכל ק"ג משקל גוף מיד לפני ההליך הכירורגי. יש לשוב ולתת מנה נוספת לאחר שעתיים, ולאחר מכן במרווחים של 2 עד 3 שעות למשך 24-48 שעות, בהתאם להתערבות הרפואית שעבר המטופל ולמצבו הקליני. בניתוח משמעותי, יש להמשיך את מתן התרופה במרווחים של 3-4 שעות למשך מספר ימים. בהמשך ניתן להגדיל את המרווחים בין המנות ל-6 עד 8 שעות. מטופלים שעברו ניתוח משמעותי יכולים לקבל טיפול במשך 2-3 שבועות עד הריפוי.

חוסר בגורם קרישה 7

מינונים, טווח המינון ומרווחי זמן בין מנות טווח המינון המומלץ לטיפול באירועי דימום ולמניעת דימום במטופלים העוברים ניתוח או הליכים פולשניים הוא 15-30 מיקרוגרם לכל ק"ג משקל גוף, כל 4-6 שעות, עד לעצירת הדימום. המינון ותדירות ההזרקות יותאמו לכל אדם באופן אישי.

מינונים לילדים

הניסיון הקליני הנוכחי אינו מלמד על הבדל כללי במינון בין ילדים למבוגרים, אם כי אצל ילדים התפנות החומר מהגוף (Clearance) מהירה יותר מאשר אצל מבוגרים. על כן, ייתכן שיידרשו מינונים גבוהים יותר של גורם קרישה 7 רקומביננטי פעיל בילדים כדי לקבל ריכוזים דומים בדם לאלה של מטופלים מבוגרים.

מרווחי זמן בין מנות התרופה

בתחילת הטיפול, מרווח של 2 עד 3 שעות לעצירת הדימום.

אם נדרש להמשיך בטיפול, ניתן להגדיל את מרווחי הזמן בין המנות הבאות מרגע שהושגה עצירת הדימום למרווח של 4, 6, 8 או 12 שעות, כל עוד חוות הדעת הרפואית מורה על התוויה למתן הטיפול.

התוויות נגד

• רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל חומר בלתי פעיל המצוי בתרופה
• רגישות לחלבון עכבר, אוגר או פרה
• אין להשתמש במצבים עם סיכון מוגבר לקרישיות יתר

תופעות לוואי

התגובות התרופתיות השליליות, חמורות ולא חמורות, ושכיחותן, מפורטות להלן:

הפרעות במערכת הדם

1. קרישה תוך כלית מפושטת (DIC - Disseminated intravascular coagulation) וממצאי מעבדה קשורים, כולל עלייה ברמות D-דימר‏ (D-dimer) וירידה ברמות האנטי-תרומבין (Anti thrombin). זוהי תופעה נדירה.
2. אירועים פקקתיים בעורקים, רובם נדירים:

• • אוטם שריר הלב
  • שבץ מוחי (Cerebrovascular accident) - איסכמיה מוחית, חסימת עורק מוחי, אוטם מוחי
  • פקקת עורקי הכליה (Renal vein thrombosis)
  • איסכמיה היקפית (פריפרית), פקקת עורקים היקפית
  • איסכמית מעי
  • תעוקת לב (Angina pectoris) - אינה שכיחה.

הפרעות נוספות

1. רגישות יתר. הפרעה נדירה.
2. כאב ראש. הפרעה נדירה.
3. בחילה. הפרעה נדירה.
4. פריחה (כולל דלקת עור אלרגית ופריחה אדמנתית). תופעה לא שכיחה.
5. גרד וסרפדת (Urticaria). תופעה לא שכיחה
6. תגובה באתר ההזרקה, כולל כאב באתר ההזרקה. תופעה נדירה.
7. עליית חום. תופעה לא שכיחה.

תופעות מעבדתיות

הפרעות באנזימים והתוצרים הבאים קיימות, אך נדירות:

• עלייה בתוצרי פירוק פיברין
• עלייה בערכי אלנין טרנסאמינאז (ALT - Alanine transaminase)
• עלייה בערכי הפוספאטזה הבסיסית| (ALP - Alkaline phosphatase)
• עלייה בערכי לקטט דהידרוגנאז (LDH - Lactate dehydrogenase)
• עלייה בערכי פרותרומבין (Prothrombin)

פרמקוקינטיקה

נבדקים בריאים

הפרמקוקינטיקה של גורם קרישה 7 רקומביננטי פעיל נבדקה בעזרת תבחין הקרישה של גורם קרישה 7 ב-35 נבדקים בריאים, לבנים ויפנים, במחקר הגדלת מינון (Dose-escalation study).

הנבדקים רובדו על פי מין ומוצא אתני וקיבלו מינונים של 40, 80 ו-60 מיקרוגרם גורם קרישה 7 רקומביננטי פעיל לכל ק"ג משקל גוף ו/או אינבו (Placebo) - ‏ 3 מנות לכל נבדק. הפרופילים הפרמקוקינטיים קבעו את יחסיות המינונים.

הפרמקוקינטיקה הייתה דומה בין קבוצות הגיל והקבוצות האתניות. נפח הפיזור הממוצע לאחר השגת שיווי משקל (Steady state) נע בין 130 ל-165 מ"ל/ק"ג, ממוצעי ההתפנות מהגוף נעו בין 33.3 ל-37.2 מ"ל/גרם×ק"ג, וזמן מחצית החיים הממוצע נע בין 3.9 ל-6.0 שעות.

המופיליה A ו-B עם מעכבים

התכונות הפרמקוקינטיות של גורם קרישה 7 רקומביננטי פעיל נבדקו בעזרת תבחין גורם קרישה 7 פעיל ב-21 ילדים (גילאים 2 עד 12) ו-5 מבוגרים ללא דימום. יחסיות המינונים נקבעה בילדים עבור המינונים הנבדקים, 90 ו-180 מיקרוגרם לק"ג משקל גוף, בהתאם לממצאים קודמים לגבי מינונים נמוכים יותר (17.5 עד 70 מיקרוגרם/ק"ג גורם קרישה 7 רקומביננטי פעיל).

התפנות התרופה מהגוף הייתה בממוצע גבוהה ב-50% בקירוב אצל המטופלים הילדים יחסית למבוגרים (78 לעומת 53 מ"ג/גרם×ק"ג), ואילו זמן מחצית החיים הממוצע שנמצא היה 2.3 שעות בשתי הקבוצות.

נפח הפיזור הממוצע בשיווי משקל עמד על 196 מ"ל/ק"ג אצל הילדים לעומת 159 מ"ל/ק"ג אצל המבוגרים. נראה כי התפנות התרופה קשורה לגיל, ואצל המטופלים הצעירים יותר היא גדולה בלמעלה מ-50%.

חסר בגורם קרישה 7

הפרמקוקינטיקה למנה יחידה של גורם קרישה 7 רקומביננטי פעיל, במינון 15 ו-30 מיקרוגרם לק"ג משקל גוף, לא הצביעה על הבדל מובהק בין שני המינונים בנוגע לפרמטרים שאינם תלויים במינון: *התפנות מלאה מהגוף (70.8-79.1 מ"ל/ג'×ק"ג)

• נפח פיזור בשיווי משקל (280-290 מ"ל/ק"ג)
• זמן שהייה ממוצע (3.75-3.80 שעות)
• זמן מחצית חיים (2.82-3.11 שעות)
• התאוששות הפלסמה בגוף החי הייתה כ-20% בממוצע

פרמקודינמיקה

פעילות גורם קרישה 7

גורם קרישה 7 פעיל מעודד את קרישת הדם תוך פעילות במנגנון התלוי בגורם קרישה רקמתי (Tissue factor) וגם תוך הפעלה ישירה של מערכת הקרישה על גבי טסיות פעילות משופעלות. מאחר ומדובר בגורם קרישה פוטנטי ביותר, הוא משמש לטיפול במצבים בהם קיימת הפרעה קיצונית לקרישת הדם.

בכל מצב של פציעה משתחרר גורם קרישה רקמתי ונקשר לגורם קרישה 7 רקומביננטי פעיל כדי להפעיל את מסלול הקרישה המשותף ולגרום לייצור תרומבין. במקביל, גורם קרישה 7 פעיל מתקשר לתצמיד הפרותרומבינאז (Prothrombinase complex) על גבי טסיות פעילות משופעלות ומייצר תרומבין ישירות באתר הפציעה.

התרומבין שנוצר בשלב המיידי לאחר הפעלת מערכת הקרישה אחראי להפעלה מחדש של טסיות וגורמי קרישה נוספים עד לייצור קריש חזק וסופי. לציין כי ככל שייצור התרומבין מהיר ומוגבר הקרישים הנוצרים בתהליך יהיו גם עמידים יותר לפירוק.

פעילות התרופה

קבוצה פרמקותרפויטית: גורמי קרישת דם, קוד במערכת ה-ATC ‏(Anatomical therapeutic chemical classification system)‏: B02BD08.

התרופה מכילה גורם קרישה 7 רקומביננטי פעיל לקרישת דם. מנגנון הפעולה כולל קשירה של גורם קרישה 7 פעיל לגורם הקרישה הרקמתי.

תצמיד (Complex) זה מפעיל את גורם קרישה 9 לכדי גורם קרישה 9 פעיל, ואת גורם קרישה 10 לכדי גורם קרישה 20 פעיל, ומוביל לכך שבתחילת הטיפול כמויות קטנות של פרותרומבין הופכות לתרומבין. תרומבין מוביל להפעלת הטסיות וגורמי קרישה 7 ו-8 באתר הפציעה, ולהיווצרות קריש על ידי הפיכת פיברינוגן לפיברין.

המינונים הפרמקולוגיים של Novoseven מפעילים את גורם הקרישה 10 ישירות על משטח הטסיות הפעילות, באופן מקומי באתר הפציעה, ובאופן שאינו תלוי בגורם הקרישה הרקמתי. התוצאה היא שפרותרומבין הופך לכמויות גדולות של תרומבין באופן שאינו תלוי בגורם הקרישה הרקמתי. אי לכך, ההשפעה הפרמקודינמית של גורם קרישה 7 פעיל היא היווצרות מקומית מוגברת של גורם קרישה 10 פעיל, תרומבין ופיברין. אין לשלול לחלוטין סיכון תיאורטי להתפתחות הפעלה מערכתית של מערכת הקרישה במטופלים הסובלים ממחלות הגורמות להם לנטייה ל-DIC.

חומרים בלתי פעילים

• אבקה
• נתרן כלוריד (עבור Novoseven‏ 1 מ"ג - 2.34 מ"ג, Novoseven ‏2 מ"ג - 4.68 מ"ג, Novoseven‏ 5 מ"ג - 11.7 מ"ג)
• סידן-כלורי דו-מימי (Calcium chloride dihydrate)
• גליציל-גליצין (Glycylglycine)
• פוליסורבט 80 ‏ (Polysorbate 80)
• מניטול (Mannitol‏) (עבור Novoseven‏ 1 מ"ג - 25 מ"ג, Novoseven‏ 2 מ"ג - 50 מ"ג, Novoseven‏ 5 מ"ג - 125 מ"ג)
• סוכרוז (עבור Novoseven‏ 1 מ"ג - 10 מ"ג, Novoseven‏ 2 מ"ג - 20 מ"ג, Novoseven‏ 5 מ"ג - 50 מ"ג)
• מתיונין (Methionine)
• חומר ממס
• היסטידין (Histidine)
• מים להזרקה

הנחיות בטיחות

אין להשתמש במצבים עם סיכון מוגבר לקרישיות יתר. השימוש בתרופה במצבי דימום מסכן חיים אינו מותווה (הינו Off-label).

לאור הפוטנטיות הרבה של התרופה מומלץ שימוש זהיר במיוחד בחולים קשישים ו/או חולים עם גורמי סיכון לבביים בשל הסיכון לאירועי תסחיפים פקקתיים (Thromboembolic events).

תגובות בין-תרופתיות

הסיכון של תגובה אפשרית בין Novoseven ובין תרכיזי גורם קרישה אחרים אינו ידוע. יש להימנע משימוש בו-זמני עם תרכיזי תצמיד פרותרומבין, משופעלים או לא.

דווח כי נוגדי חומרים פיברינוליטיים מפחיתים איבוד דם בהקשר של ניתוחים בחולי המופיליה, במיוחד בניתוחים אורתופדיים ובניתוחים באזורים עשירים בפעילות פיברינוליטית, כמו חלל הפה. עם זאת, הניסיון במתן נוגדי חומרים פיברינוליטיים בצמוד לטיפול בגורם קרישה 7 רקומביננטי פעיל הוא מוגבל.

שימוש בהריון

כאמצעי זהירות, מומלץ להימנע משימוש ב-Novoseven בהיריון. הנתונים ממספר מוגבל של הריונות חשופים על פי ההתוויות המאושרות אינם מלמדים על השפעות שליליות של גורם קרישה 7 רקומביננטי פעיל על ההיריון או על בריאות העובר/היילוד. עד לזמן זה, אין נתונים אפידמיולוגיים רלוונטיים. מחקרים בבעלי חיים אינם מלמדים על השפעות מזיקות ישירות או עקיפות ביחס להיריון, להתפתחות העובר, ללידה או להתפתחות לאחר הלידה.

זמינות בארץ

התרופה משמשת ורשומה בארץ לטיפול בחולי המופיליה עם נוגדנים לתרכיזי קרישה וכן לטיפול בחולים עם חסר מולד קשה של גורם קרישה 7 בדם. יצוין כי מומחי הקרישה וההמופיליה בארץ היו בין הראשונים בעולם לנצל את תכונותיו הייחודיות של גורם קרישה 7 רקומביננטי פעיל ולהשתמש בו ללא התוויה מאושרת (Off lable) במצבים של דימום מסכן חיים ופציעות נרחבות. יש להדגיש שהשימוש בגורם קרישה זה בטראומה אינו מוכר כהתוויה רשמית בארץ ובעולם.

מידע ברשת

• עמותת "עלה" - עמותה לחולי המופיליה

• RxList‏ (UK)
• WebMD