הצגת המקור של יעילות ובטיחות אליקוויס בהשוואה לקומדין כתלות בגיל - למניעת שבץ מוחי בקרב נבדקים עם פרפור עליות

==מבוא==

שכיחות פרפור עליות (Atrial fibrillation) עולה עם הגיל, מ 0.5% בגילאי 40-50 עד 10% ויותר בגיל 80. מטופלים עם פרפור עליות נתונים בסיכון מוגבר לשבץ מוחי, והסיכון הולך ועולה עם הגיל. [[וורפרין]] ודומיו הם טיפולים יעילים, אך סובלים מטווח תרפויטי צר, מגיבים עם תרופות אחרות, השפעתם תלויה בתזונה, ודורשים ניטור מתמשך. הסיכון לדימום, כולל דימום תוך-גולגולתי, עולה עם הגיל (ולכן נכלל בסולם HASBLED לדירוג סכנת דמם). מגבלות אלו תורמות לתת-שימוש של וורפרין במטופלים עם פרפור עליות ובפרט במבוגרים. לאחרונה תרופות פומיות חדשות הראו יעילות דומה לוורפרין במניעת שבץ עם שכיחות נמוכה יותר של דימום תוך גולגלתי, פחות תגובות עם תרופות אחרות או תלות בדיאטה וללא צורך בניטור הקרישה.

מחקר ARISTOTLE  (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thrombo embolic Events in Atrial Fibrillation) השווה בין [[אפיקסבן]] (apixaban – Eliquis) (מעכב ישיר לפקטור 10) לוורפרין, במניעת שבץ או תסחיפים מערכתיים, בקרב נבדקים עם פרפור עליות ולפחות גורם סיכון נוסף אחד לשבץ. המחקר מצא שאפיקסבן במינון 5 מ"ג פעמיים ביום, בהשוואה לוורפרין, הראה סיכון מופחת לשבץ או תסחיפים סיסטמיים, גרם לפחות דימומים תוך גולגלתיים, והביא לתמותה מופחתת. במחקר הנוכחי נעשה ניתוח נוסף של התוצאות כדי להעריך בטיחות ויעילות על פי קבוצות גיל.

==שיטות==

במחקר  ARISTOTLE נכללו נבדקים עם פרפור או רפרוף עליות וגורם סיכון אחד לפחות בסולם CHADS2 לשבץ או תסחיף מערכתי, שחולקו אקראית לטיפול בוורפרין או אפיקסבן. מינון האפיקסבן היה 5 מיליגרם פעמיים ביום והופחת ל- 2.5 מיליגרם ביום במטופלים עם שני קריטריונים ומעלה מהבאים:
*גיל 80, 
*משקל 60, 
*קריאטינין 133mmol/L. 

הנבדקים חולקו מראש לקבוצות גיל: 
*מתחת ל- 65, 
*65-75, 
*מעל ל- 75.

היעילות נמדדה לפי שכיחות שבץ או תסחיף מערכי, וכן לפי תמותה כללית. הבטיחות נמדדה לפי דימומים- גדולים (משמעותיים), תוך גולגלתיים ושכיחות דימומים כוללת.

==תוצאות==

נכללו 18,201 נבדקים, מתוכם 5471 (30%) היו מתחת לגיל 65, 7052 (39%) היו בגילאי 65-74 ו- 5678 (31%) היו בגילאי 75 ומעלה. 2436 מהנבדקים היו בגיל 80 ומעלה (13% מהנבדקים), מתוכם 84 היו בני מעל ל-90. ניקוד CHADS2 3 היה שכיח יותר עם העליה בקבוצת הגיל, וכן ניקוד HAS-BLED 3. מינון מופחת של אפיקסבן ניתן ל 790 מטופלים בקבוצת הגיל 75 (13.9% מהקבוצה).

===תוצאות בהתאם לגיל===

בבדיקת כלל הנבדקים ללא תלות בטיפול התרופתי, נבדקים מבוגרים יותר נמצאו בסיכון מוגברים לאירועים קרדיווסקולריים. ההיארעות השנתית של שבץ מוחי או תסחיפים מערכתיים היתה 0.93% בנבדקים מתחת לגיל 65, 1.49% בנבדקים בגילאי 65-74 ו- 1.86% בנבדקים מגיל 75 ומעלה. גם התמותה הכללית עלתה עם הגיל: 2.65% בשנה בנבדקים מתחת לגיל 65, 3.06% בנבדקים בגילאי 65-74 ו- 5.69% בנבדקים מגיל 75ומעלה (P<0.0001).

דימום משמעותי אירע אצל 1.34% לשנה בנבדקים מתחת לגיל 65, 2.4% לשנה בנבדקים בגילאי 65-74 ו- 4.24% לשנה בנבדקים מגיל 75 ומעלה. גם ההאירעות השנתית של דימום תוך גולגלתי עלתה בין הקבוצות, מ 0.33 בקבוצה  65 ועד 0.85 בקבוצה 75.

===יעילות ובטיחות אפיקסבן לעומת וורפרין כתלות בגיל===

אפיקסבן נמצאה יעילה יותר מוורפרין בהורדת שכיחות השבץ המוחי והתסחיפים המערכתיים בכל קבוצות הגיל (P=0.11). העליה בגיל לא שינתה את השפעת האפיקסבן לעומת הוורפרין על התמותה הכללית. אפיקסבן הפחיתה את שיעור הדימומים המשמעותיים לעומת ורפרין בכל קבוצות הגיל. טיפול באפיקסבן בהשוואה לוורפרין הוריד את שיעור הדימומים התוך-גולגלתיים בקרב הנבדקים בגילאי  65-74 (HR 0.35, 95% CI 0.2-0.6), וכן בקרב נבדקים בגילאי 75 ומעלה  (HR 0.34,  CI 0.2-0.57). בקרב נבדקים מתחת לגיל 65, השיעור היה נמוך מאוד בשתי הקבוצות. 

(0.31% לאפיקסבן לעומת 0.35% בוורפרין לשנה, HR 0.87, 95% CI 0.43-1.74).טיפול באפיקסבן הוריד את הסיכון לאירועים קליניים משמעותיים בהשוואה לוורפרין בכל קבוצות הגיל (P=0.18).

התוצאות היו עקביות גם בקרב נבדקים בגילאי 80 ומעלה (n=2436): שבץ מוחי או תסחיפים מערכתיים ירדו מ- 1.9% בשנה עם וורפרין ל- 1.53% לשנה עם אפיקסבן, דימום משמעותי ירד מ- 5.41% לשנה עם וורפרין ל- 3.55% לשנה עם אפיקסבן, ודימום תוך-גולגלתי ירד מ- 1.32% לשנה עם וורפרין ל- 0.47% בשנה עם אפיקסבן.

[[קטגוריה:מאמרים]]

==השפעות הטיפול מעל גיל 75==

רוב הנבדקים מגיל 75 ומעלה (89%) היו בעלי תפקוד כלייתי לקוי. היתרון של אפיקסבן בהשוואה לוורפרין היה עקבי בכל טווח התפקוד הכלייתי (estimated glomerular filtration rate, eGFR), גם בקבוצה זו. היסטוריה של שימוש  בוורפרין לא שינתה את השפעת האפיקסבן.
החולים בקבוצה זו שקיבלו מינון מופחת של אפיקסבן הראו גם הם יעילות ובטיחות משופרים ביחס לוורפרין.

==דיון==

ניתוח הנתונים ממחקר ה-  ARISTOTLE הראה שהסיכון לשבץ מוחי, תמותה ודימום משמעותי עולים משמעותית עם הגיל ושאפיקסבן בהשוואה לוורפרין מורידה את הסיכון לכל אלו ללא תלות בגיל, כולל בקבוצת הנבדקים בגילאי 80 ומעלה. מאחר והסיכון המוחלט גבוה יותר בקבוצת הגיל הבוגרת, חוסר השפעת הגיל על יעילות ובטיחות אפיקסבן  מרמז כי היתרון המוחלט של אפיקסבן היה גבוה יותר בקרב אוכלוסיה זו. בהתחשב בעובדה כי אין צורך בניטור הקרישה ובמיעוט התגובות הבין-תרופתיות, נראה כי אפיקסבן מהווה חלופה אטרקטיבית למטופלים מבוגרים הסובלים מפרפור עליות.

כפי שהוכח בעבר, אפיקסבן הפחיתה סיכון לשבץ, תמותה ודימום משמעותי ללא תלות בתפקוד כלייתי. במחקר זה הודגמה השפעה זו גם לאחר גיל 75: אפיקסבן נמצאה עדיפה על-פני ורפרין בכל טווחי ה-eGFR, והשפעת התרופה לא הושפעה מרמת הפגיעה בתפקוד הכלייתי. זהו ממצא חשוב מאוד, היות ולחלק גדול מן המטופלים המבוגרים יש תפקוד כלייתי לקוי. העליונות של אפיקסבן באוכלוסיה זו בעלת הסיכון הגבוה, מבחינת יעילות ובטיחות, הופכת את אפיקסבן לבחירה אטרקטיבית ובטוחה לקבוצה זו.

יש לציין כי חוסר התלות בין גיל הנבדקים להשפעת התרופה, שנמצא במחקרים על אפיקסבן, עומד בניגוד לממצאים במחקר RELY שבדק את האפקט של דביגטרן (dabigatran- PRADAXA, מעכב פקטור 2) לעומת וורפרין למניעת שבץ בקרב מטופלים עם פרפור עליות. באותו מחקר נמצא קשר משמעותי בין גיל הנבדקים ובטיחות הטיפול בשכיחות דימומים משמעותיים. שני המינונים של דביגטרן שנבדקו בהשוואה לוורפרין הראו סיכון מופחת לדימומים משמעותיים מתחת לגיל 75, אבל סיכון דומה (במינון של 110 מ"ג) או גבוה יותר (במינון של 150 מ"ג) לדימום משמעותי נצפה בגילאי 75 ומעלה. השפעה משמעותית זו הביאה להמלצה להורדת המינון לכל המטופלים מגיל 80 ומעלה.
במחקר ה-ROCKET בו נבדק מעכב פקטור 10 אחר- ריברוקסבן (Rivaroxaban- Xarelto), למניעת שבץ בקרב מטופלים עם פרפור עליות, נמצאה יעילות ובטיחות דומה לוורפרין בשכיחות שבץ ובדימום משמעותי, והודגמה שכיחות מופחתת של דימומים תוך גולגלתיים. לא נמצאה השפעה של הגיל על הטיפול מבחינת יעילות או בטיחות, ובפרט בשכיחות דימומים, הן משמעותיים והן מינוריים. לכן נראה שבטיחות מעכבי פקטור 10 תלויה פחות בגיל.

==מסקנות==

ניתוח זה של מחקר ARISTOTLE מראה כי יתרונותיה של אפיקסבן מול וורפרין בהפחתת סיכון לשבץ, תסחיף מערכתי, דימום ותמותה היו עקביים במטופלים עם פרפור עליות ללא קשר לגיל, ואף עם עליה בתועלת המוחלטת עם העליה בגיל. לאור מידע זה, אפיקסבן נראית אטרקטיבית מאוד למניעת שבץ בחולי פרפור עליות בכל גיל ובמיוחד במבוגרים.
 
Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial, SigrunHalvorsen et al, Eur Heart J. 2014. February 20