השוואת יעילות ובטיחות של נוגדי קרישה פומיים חדשים במטופלים עם פרפור עליות

מבוא

הטווח התרפויטי הצר של וורפרין והסיכון לתגובות בין-תרופתיות, ובעקבותיהם הצורך בניטור תכוף, מביאים לחיפוש אפשרויות טיפוליות אחרות. בניסויי שלב 3 שהושלמו לאחרונה הושוו 3 נוגדי קרישה פומיים חדשים לוורפרין (Warfarin) בטיפול בחולי פרפור עליות. דביגטרן (Dabigatran) 150 מ"ג פעמיים ביום, מעכב תרומבין ישיר פומי, ריברוקסבן (Rivaroxaban) 20 מ"ג פעם ביום ואפיקסבן (Apixaban) 5 מ"ג פעמיים ביום, מעכבים פומיים של פקטור 10a, נמצאו כיעילים לא פחות או יעילים יותר מוורפרין. תרופות אלו מהוות אפשרות טיפולית טובה למטופלים שאינם מתאימים לטיפול בוורפרין.

קבלת החלטות בקליניקה דורשת הערכה של יעילות ובטיחות של תרופות חדשות ביחס לקיימות ובינן לבין עצמן, אך מידע השוואתי שכזה לרוב אינו זמין בתחילת השיווק. בהעדר השוואות ישירות בין נוגדי הקרישה החדשים, רופאים ככל הנראה יפנו להשוואות התוצאות של המחקרים שבדקו בנפרד כל תרופה מול וורפרין. השוואות כאלו יכולות להיות מועילות אך גם מטעות בשל השוני בין מבנה ואוכלוסיות המחקרים. כתחליף להשוואה פשטנית בין המחקרים קיימת השיטה של השוואה לא ישירה מותאמת (Adjusted indirect comparison), שהוכחה מחקרית כמניבה תוצאות דומות להשוואות ישירות שבוצעו לאחר מכן.

שיטות

נכללו כל המחקרים הרנדומליים שלב 3 שהשוו אפיקסבן, ריברוקסבן או דביגרטן לעומת וורפרין במניעת אירועים טרומבותיים בחולים עם פרפור עליות. מהמחקרים נלקח המידע על יעילות, כאשר שיעורי שבץ או תסחיף סיסטמי משמש כמטרה עיקרית ותמותה כללית כמטרה משנית, ומבחינת בטיחות, שיעורי דמם מאג'ורי כמטרה עיקרית. בוצעה השוואה לא ישירה מותאמת בשיטת בוצ'ר (Bucher), המשתמשת בטיפול המשותף כקנה מידה אליו מושוות התוצאות של כל טיפול. חישוב היעילות בוצע על מטופלים עם כוונה לטפל (Intention to treat), ואילו הבטיחות חושבה על מטופלים בפועל (On treatment).

תוצאות

נכללו ממצאים של 44535 מטופלים עם פרפור עליות שהשתתפו ב-3 מחקרים אקראיים שלב 3, שהשוו יעילות של דביגטרן 150 מ"ג פעמיים ביום (RELY), ריברוקסבן 20 מ"ג פעם ביום (ROCKET-AF )ואפיקסבן 5 מ"ג פעמיים ביום (ARISTOTLE) לעומת וורפרין.

התוצאה העיקרית שנבחנה בכל המחקרים הייתה שבץ או תסחיף סיסטמי. דימום מג'ורי הוגדר בכל המחקרים כדימום באיזור קריטי או דימום שהוריד המוגלובין ב 2 גר'/ד"ל, או דימום שדרש עירוי 2 מנות של כדוריות אדומות או גרם למוות.

בניגוד למחקרים האחרים, במחקר ה ROCKET נכללו מטופלים עם ציון CHADS2 של 2 ומעלה, דבר שהעלה את שיעורי השבץ בשתי קבוצות הטיפול- בקבוצת ריברוקסבן והן בקבוצת הבקרה של וורפרין (טבלה 1). בנוסף, הייתה שונות בין המחקרים בשיטת הסמיות והתאמת מינון הוורפרין: ב- ROCKET ו- ARISTOTLE החוקרים היו עיוורים לגבי הטיפול אותו קיבל המטופל, ומינון הוורפרין אוזן באמצעות INR תוך שמירת הסמיות. ב RELY החוקרים ידעו לגבי השיוך לקבוצת הוורפרין ואיזנו אותם בעזרת ה INR. איזון המטופלים בזרוע הוורפרין היה יותר טוב ב ARISTOTLE ו- RELY לעומת ROCKET. שיעור אירועי השבץ והתסחיפים הסיסטמיים היה גבוה משמעותית בקבוצת הוורפרין של ROCKET, בהשוואה ל RELY ו- ARISTOTLE. הבדלים אלו נעלמו כאשר הושוו מטופלים בעלי ציון CHADS2 של 3 ומעלה. בגלל סיכון בסיסי גבוה יותר לשבץ במחקר ה-ROCKET, בוצעו 2 אנליזות: 1. השוואה לא ישירה בין אפיקסבן ודביגטרן בקרב כל המטופלים במחקרים RELY ו- ARISTOTLE, 2. השוואה של כל התרופות במטופלים בעלי ציון CHADS2 של 3 ומעלה בלבד.

בהשוואת כל המטופלים בין RELY ו- ARISTOTLE, לא נמצא הבדל משמעותי ביעילות בין דביגטרן לאפיקסבן. אפיקסבן הראה בטיחות עדיפה עם שיעור דימומים מאג'וריים קטן ב 30% לעומת דביגטראן (HR 0.7, CI 0.57-0.86), ללא הבדל משמעותי בתמותה הכוללת. בהשוואת תת הקבוצה של מטופלים עם CHADS2 של 3 ומעלה בין 3 המחקרים, גם דביגטרן וגם אפיקסבן הפחיתו את הסיכון לשבץ ותסחיף ב 20% ביחס לריברוקסבן, ללא מובהקות סטטיסטית. ובחינת דימומים מג'ורים -שכיחות הדימומים הייתה באופן מובהק הכי נמוכה עם אפיקסבן בהשוואה לדביגטרן וריברוקסבן.

דיון

במאמר זה הושוו כל מהטופלים במחקרים ARISTOTLE ו-RELY, ובנוסף המטופלים עם סיכון מוגבר לשבץ (ציון CHADS2 של 3 ומעלה). בהשוואת כל המטופלים, לאפיקסבן היה סיכון נמוך יותר לדימום מאג'ורי בהשוואה לדביגטרן, ללא הבדל משמעותי ביעילות. בקרב מטופלים עם CHADS2של 3 ומעלה, דביגטרן ואפיקסבן הראו נטייה ליעילות גדולה יותר מאשר ריברוקסבן, אך ההבדלים לא היו מובהקים. הסיכון לדימום מאג'ורי באפיקסבן היה יותר נמוך משמעותית מאשר עם בריברוקסבן או דביגטרן.

השוואה לא ישירה מותאמת בין מחקרים אקראיים יכולה להיות שימושית בהערכת יעילות יחסית של תרופות חדשות לפני הופעת השוואות מחקריות ישירות. השוואה לא ישירה מותאמת נותנת תוצאות מהימנות בדרך כלל. מחקר שנערך לאחרונה גילה כי תוצאות של 112 השוואות לא ישירות, שנערכו עבור מגוון רחב של אינדיקציות, היו דומות ב 86% מהמקרים להשוואות ישירות שנערכו לאחר מכן. רק במקרה אחד ההשוואה הלא ישירה הייתה מובהקת סטטיסטית ועם תוצאה שונה מההשוואה הישירה שנערכה אחריה.

בהעדר השוואות ישירות ממחקרים אקראיים או מחקרי יעילות המבוססים על מידע מטיפול שגרתי, השוואה לא ישירה מותאמת המבוססת על מחקרים אקראיים מבוקרים יכולה לספק הערכה שימושית עבור מקבלי החלטות בקליניקה.

ההבנה של היעילות והבטיחות היחסית של נוגדי הקרישה החדשים יכולה להשתנות בעתיד כאשר יהיו נתונים אמתיים מהשטח של אחוזי ההתמדה בטיפול, הסיכון הבסיסי של מטופלים עבורם התרופות נרשמות בפועל, ומשתנים אחרים שלא ניתן לחזות במסגרת תוצאות המחקרים. עד להופעת מחקרים כאלו, השוואות של המחקרים הקיימים הם הבסיס הטוב ביותר לקבלת החלטות לגבי התרפות החדשות.

Schneeweiss S et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;5:480-486