דיפולטה - Difolta

מחקר PROPEL^[1] - Pivotal , Phase II, רב מרכזי, בינלאומי, ענף אחד , פתוח.

115 חולים גויסו למחקר.

נצפתה יעילות ב-29% מהחולים (32 חולים), כאשר 11% (12 חולים) מהם הגיבו תגובה מלאה, 18% (20 חולים) הגיבו תגובה חלקית ו19% (21 חולים) חוו התייצבות של המחלה.

רוב החולים הגיבו מהר, כאשר ב- 63% מהמקרים התגובה התקבלה כבר במחזור הטיפול הראשון. משך התגובה החציוני היה 10.1 חודשים (1 - 673 ימים).

מבין 69 חולים שלא הגיבו לטיפולם האחרון שקיבלו לפני המחקר, 25% (17 חולים) הגיבו לדיפולטה (DIFOLTA). מבין 26 חולים שלא הגיבו לשום סוג של טיפול קודם, 19% (5 חולים) הגיבו לדיפולטה (DIFOLTA).

ב- 76% מהחולים ניצפתה התכווצות נפח הגידול אחרי הטיפול עם דיפולטה (DIFOLTA) .

משך ההישרדות הכללית החציוני היה 14.5 חודשים ( 1-24.1 חודשים).

דיפולטה (DIFOLTA) היא תרופה ציטוטוקסית אנטיסרטנית. החומר הפעיל ב-DIFOLTA הוא pralatrexate – אנלוג של חומצה פולית (אנטימטבוליט) המעכב את האנזים dihydrofolate reductase ‏(DHFR) בצורה תחרותית. כתוצאה מהעיכוב יש ירידה בייצור טימידין, דבר המפריע לייצור תקין של DNA וגורם למות התא הסרטני. ^[2][4]

דיפולטה (DIFOLTA) נכנסת לתאים הסרטניים דרך ה RFC-1 – Reduced Folate Carrier שהוא חלבון המופיע בצורה מוגברת על פני תאים סרטניים.^[2]

מומלץ ליטול מינון נמוך(1.0-1.25 mg) של חומצה פולית בכל יום. יש להתחיל במתן חומצה פולית במהלך עשרת הימים שלפני מתן המנה הראשונה של דיפולטה (DIFOLTA). המתן ימשך לאורך כל מחזור הטיפול ולמשך 30 יום אחרי המנה האחרונה של דיפולטה (DIFOLTA). בנוסף המטופלים צריכים לקבל זריקה תוך-שרירית של ויטמין B12 (1 מ"ג) לא יאוחר מ-10 שבועות לפני המנה הראשונה של דיפולטה (DIFOLTA) וכל 8-10 שבועות לאחר מכן. זריקות ויטמין B12 נוספות יכולות להינתן ביום הטיפול עם דיפולטה (DIFOLTA).

כל אמפולה מכילה DIFOLTA 20 mg/ml

• סודיום כלוריד
• סודיום הידרוקסיד
• חומצה הידרוכלורית (במידת הצורך, לכיול pH)

ניתן לטפל ב- דיפולטה (DIFOLTA) בהתקיים התנאים הבאים

• מוקוזיטיס≥ דרגה 1
• ספירת טסיות ≤ 100,000/mcL במנה הראשונה ו ≤ 50,000/mcL לכל המנות הבאות
• ספירת נויטרופילים (ANC) ≤ 1,000/mcL

ניתן להתאים את מינון דיפולטה (DIFOLTA) על פי סבילות המטופל (טבלאות 1-3)

דיפולטה (DIFOLTA) שייכת לקטגוריה D. התרופה יכולה לגרום נזק לעובר. דיפולטה (DIFOLTA) הינה אמבריוטוקסית ופיטוטוקסית בחולדות וארנבים. אם נעשה שימוש בתרופה הנ"ל בזמן ההיריון, או במידה והמטופלת נכנסת להיריון תוך כדי טיפול, יש ליידע את המטופלת על הסכנות הפוטנציאליות לעובר.

לא ידוע אם דיפולטה (DIFOLTA) מופרשת בחלב אם. לאור העובדה שתרופות רבות מופרשות בחלב אם ובגלל הסיכון לתופעות לוואי חמורות בתינוקות יונקים מהתרופה, יש לקבל החלטה האם להפסיק הנקה או להפסיק את הטיפול בדיפולטה (DIFOLTA), תוך לקיחה בחשבון את חשיבות הטיפולבדיפולטה (DIFOLTA) לאם .

ילדים לא נכללו במחקרים קליניים עם דיפולטה (DIFOLTA). בטיחות ויעילות של דיפולטה (DIFOLTA) בילדים טרם נקבעו ^[4].

במחקר יעילות בPTCL, 36% מכלל המטופלים (n=40) היו מעל גיל 65. לא נצפו הבדלים בבטיחות או יעילות במטופלים על סמך גיל. אין צורך בהתאמת מינון בחולים קשישים עם פעילות כלייתית תקינה.

התופעות לוואי הנפוצות ביותר אשר נצפו בחולי PTCL הינן ^[4] :

• מוקוזיטיס
• טרומבוציטופניה
• בחילה
• עייפות

למידע נוסף יש לעיין בעלון לרופא

אין

מחקרים In-vitro מצביעים ש-pralatrexate , החומר הפעיל בדיפולטה (DIFOLTA), לא משפעל או מעכב פעילות אנזימי CYP450 בריכוזים הצפויים מבחינה קלינית (באופן סביר).

In-vitro, דיפולטה (DIFOLTA) הינה סובסטרט לטרנספורטרים (breast cancer resistance protein) BCRP, MRP2, MRP3 ו- OATP1B3 (organic anion transport protein 1B3 ) בריכוזים הצפויים מבחינה קלינית (באופן סביר).

דיפולטה (DIFOLTA) אינה סובסטרט ל - P glycoprotein (P-gp), organic anion transport protein 1B1 ו - organic anion transporter 3 (OAT3).

In-vitro , דיפולטה (DIFOLTA) מעכבת מערכות טרנספורט MRP2 ו- MRP3 בריכוזים הצפויים מבחינה קלינית (באופן סביר).

השפעה על פרמקוקינטיקה של דיפולטה (DIFOLTA) במתן עם Probenecid (מעכב של מערכות טרנספורט מרובות כולל הטרנספורטר MRP2)נחקרה במחקר קליני (Phase 1). העלאת מינונים של Probenecid הביאה לעיכוב פינוי של דיפולטה (DIFOLTA) ולחשיפה מוגברת לתרופה. במתן דיפולטה (DIFOLTA) למטופלים המקבלים Probenecid או תרופות אחרות אשר משפיעות על מערכות הטרנספורט הרלוונטיות (לדוג' NSAIDs), יש לנטר את המטופלים אחר סימני רעילות סיסטמית בעקבות חשיפה מוגברת לתרופה.

• דיכוי מח עצם – דיפולטה (DIFOLTA) יכולה לעכב פעילות מח עצם, דבר הבא לידי ביטוי כטרומבוציטופניה, נויטרופניה ואנמיה. התאמת מינון לפני כל מתן מבוססת על ANC וספירת טסיות המתוארת בסעיף "התאמות מינון" ^[4].
• מוקוזיטיס – טיפול עם דיפולטה (DIFOLTA) יכול לגרום למוקוזיטיס. אם נצפה מוקוזיטיס ≤ דרגה 2 , יש להתאים מינון כמתואר בסעיף "התאמות מינון" (טבלה 1) ^[4].
• פעילות כליות לקויה – למרות שדיפולטה (DIFOLTA) לא נחקרה רשמית בחולים עם פגיעה כלייתית, זהירות מומלצת במתן דיפולטה (DIFOLTA) לחולים עם פגיעה בינונית עד קשה בתפקוד הכלייתי. יש לעקוב אחר פעילות כלייתית ורעילות סיסטמית בעקבות חשיפה מוגברת לתרופה במטופלים אלו. אין מידע המנחה כיצד לתת דיפולטה (DIFOLTA) בבטיחות לחולים עם מחלת כליות סופנית, העוברים דיאליזה, ולפיכך שימוש במטופלים אלו לא מומלץ ^[4].
• רמות חריגות של אנזימי כבד – לאחר מתן של דיפולטה (DIFOLTA) נצפו חריגות בבדיקות תפקודי כבד. חריגות מתמשכות יכולות להצביע על רעילות כבדית ויש צורך בהתאמת מינון. יש לנטר תפקודי כבד במטופלים המקבלים DIFOLTA ^[4].

הוספת חומצה פולית וויטמין B12 – יש להדריך את המטופלים לקחת חומצה פולית ולקבל ויטמין B12 על מנת להוריד סיכון לרעילות המטולוגית ומוקוזיטיס הקשורים לטיפול ^[4]. לאזהרות נוספות יש לעיין בעלון לרופא

1. ↑ ^{1.0 1.1} Pralatrexate: a novel synthetic antifolate for relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma and other potential uses. J Oncol Pharm Pract. 2012 Jun;18(2):275-83. Hui J, Przespo E, Elefante A.
2. ↑ ^{2.0 2.1 2.2} 2. Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL study. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1182-9. O'Connor OA, et al.
3. ↑ 3. NCCN Guidelines NHL 2012
4. ↑ ^{4.00 4.01 4.02 4.03 4.04 4.05 4.06 4.07 4.08 4.09 4.10 4.11 4.12 4.13} דיפולטה (DIFOLTA) MOH approved PI